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打开蓝色海洋的医药宝库—海绵活性物质的研究
2010-07-09 | 编辑:刘永宏 | 【  】【打印】【关闭

刘永宏 天然药物化学家。1972年4月生于吉林省敦化市,1999年8月博士毕业于韩国釜山大学药学大学,海洋天然药物化学专业,之后去日本大阪大学,葡萄牙里斯本新大学做博士后研究员。作为中国科学院2005年度第二批“引进国外杰出人才”入选者回国,现任南海海洋研究所中科院海洋生物资源可持续利用重点实验室责任研究员。主要研究领域为海洋无脊椎动物活性物质的研究,综合运用现代分离、分析技术与活性追踪相结合的方法,研究发现海洋无脊椎动物中用于防治严重危害人类健康的重要疾病创新药物先导结构或目标分子;对发现的重要活性先导化合物进行系统的结构修饰或合成研究,探讨相关衍生物的结构与活性的关系,发现结构简单、活性强、毒性小的新药研究目标分子。在对海绵,海星等海洋无脊椎动物活性成分研究过程中,发现了70余种新化合物,50多个已知化合物,2种新骨架结构成分及一些重要的新药先导化合物,它们分别具有抗癌,抗病毒,抗氧化等活性。发表论文30余篇,参编著作三部,申报专利4项。

海绵是什么?

对于海绵,人们以为再熟悉不过——洗澡时把沐浴液滴到一块海绵上,揉搓出丰富的泡沫后轻轻擦拭身体;理发师用它轻轻掸去头发碎屑;几乎每家的厨房里,都有一块刷锅刷碗的海绵吧?缺了海绵,沙发,床又怎会温暖舒适?但说实话,它们只是真正的海绵的仿生制品而已。海绵其实是生活在大海中的最原始、最低等的海洋无脊椎多细胞动物,没有器官,没有组织,依靠过滤、吸收海水中的营养物质维持生命。作为底栖生物海绵处于食物链的最底层,依靠没有选择地过滤吸收海水中的营养物质来生存。每公斤海绵每天可以过滤海水24吨。几十万年的进化选择使它保留了对海水中各种物质的极强的代谢能力,这种能力使海绵降解或转化合成了特殊的活性物质。人类的基因有3万个左右,而海绵的基因约是人类的十倍。这些基因随着环境的变化产生复杂的化学物质,来防御天敌获得生存。海绵生活在大海中不易被其它动物捕食,不能被细菌分解的特点,是海绵适应环境变化的结果。

海绵在海洋中已经默默无闻附着在礁石上6亿年,是海洋中除珊瑚外的第二大生物量。全世界大约有1万到1.5万种海绵,我国也有5000种左右,形状和颜色千差万别。海绵来源的生物活性物质每年以上百种的速度增加,引起了医药工业界的重视。据统计,从海洋中发现的新的化合物近万种,约40%是从海绵里发现的,而其中至少10%有潜力开发成各种新药。海绵的固着生活方式,缺乏有效的物理性防御,由此产生的海绵化合物,具有显著的生物活性,包括抗菌、抗肿瘤(细胞毒性)、抗真菌、抗病毒(甚至抗HIV)、抗炎、心血管等活性,尤其是细胞毒性化合物超过1O%,显著高于其他海洋动物2%,陆生植物<1%或微生物<1%。所以有科学家预言,最有希望的抗癌药物应该从海绵中发现。海绵最能吸引科研者的还是它能“长盛不衰”的秘诀。试想一个如此简单、低等的生物能在6亿年漫长、残酷的自然选择中生存下来,一定会有一些特殊的防御机制。找到它们的防身秘方,也许对保护人们的健康有所帮助。

中国海绵的研究主要集中在南海,南海海绵种类多、数量大,样品采集比较容易。目前,已从海绵中分离出多种天然产物,主要有萜类、环肽、氨基酸的衍生物、腺苷、含溴化合物、生物碱、甾类等。这些物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗癌、抗菌的活性。国外从海绵中提取的活性物质已成为或即将成为药物的有Manoalide,Okadaic acid(环状聚酯),Halichondrin B,Discodermolide等。

我早期毕业于长春中医学院中药系,对祖国的传统中医药学有一定的认识,有一种脆弱针骨淡水海绵(药材名:紫梢花)就可以作为中药来在临床应用,是少常用中药,始载于《本草拾遗》项下。具有补肾,益精,助阳等作用,主治肾阳虚、阳痿遗精、带下、小便不禁等症。

1999年我得到韩国科学与工程基金会的奖学金到釜山大学药学大学攻读海洋天然药物博士学位,研究的是海水海绵中的抗肿瘤活性物质。使我以现代的科学的视角重新审视了这个蓝色海洋里的简单的多孔多细胞动物。

我的主要贡献是对海绵抗肿瘤二倍半萜的研究,到目前为止全世界从海洋生物中发现的二倍半萜不到600个,我发现了其中的30多个,占5%。并且对其进行了抗肿瘤构效关系的研究,明确了其抗肿瘤活性的必需基团-羟基丁酸内酯基团和影响活性强弱的基团,为今后对该类化合物进行合成研究打下良好的基础。这些研究成果连续三年以全文发表在天然产物研究的顶尖学术杂志Journal of Natural Product上,鉴于对二倍半萜的贡献,英国皇家化学会主办的著名杂志 Natural Products Reports 发表了我的一篇专题论文,论文发表后引起一定反响,德国Springer 出版集团又邀请我写了一个关于海绵二倍半萜的章节,将于今年晚些时候出版。

我研究的另一方面是对海绵生物碱的研究,发现了10多个具有抗肿瘤活性的海绵生物碱。发现一些含有吡咯环的生物碱可以作为角质海绵属化学分类学特征物质。最近,我对南海海洋无脊椎动物活性物质的研究也取得了一些成绩,采用DPPH抗氧化活性跟踪的方法,分离了南海绣球海绵,发现南海绣球海绵的正丁醇层具有很好的抗氧化活性,采用反相硅胶快速层析和高效液相色谱技术,从南海绣球海绵中发现了一系列的含吡咯环的具有抗氧化活性的多酚生物碱,通过一维,二维核磁共振技术,质谱技术对其进行了鉴定,对其进一步进行分子药理学的研究发现,它具有ATP柠檬酸抑制活性,具有抗高血脂的效果。目前对其正进行深入研究,采用规模化制备技术制备该生物碱,希望能够获得足够的累积量来进行体内的动物药效学实验,从而开发海绵来源的海洋新药。

同时我的另一个研究兴趣是海洋棘皮动物海参,海星,利用大孔树脂技术分离提纯海洋棘皮类动物抗肿瘤皂苷类,使得大规模工业化提取海洋皂苷成为可能。这些研究结果正在申请相关专利。

南海海绵作为药物的未来还有一段路要走,毕竟曙光已现,路漫漫修远,求索之心不变。打开蓝色海洋的医药宝库,我们正在行进中。




























 
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