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绿色农药的急先锋—记药用化学与药用生物技术课题组
2010-07-09 | 编辑:李敏一 | 【  】【打印】【关闭

吴 军男,1968年10月生,中国科学院南海海洋研究所研究员,博士生导师,北京大学生药学专业博士,中国药学会海洋药物专业委员会委员,中国药学会高级会员,美国化学会会员,Bentham出版社The Open Natural Products Journal杂志编委,德国Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf大学药用生物学与生物技术科学研究所高级访问学者。自2001年以来对木果楝等热带红树植物中的活性小分子进行了较系统的研究,共分离鉴定单体化合物200余个,其中新化合物100余个。从木果楝中发现了1类有抗虫活性的复杂柠檬苦素新原乙酸酯类型,并阐明了一条新的四降三萜生源合成途径。该途径由4类共13个新碳骨架的柠檬苦素构成,其中部分化合物显示出很强抗虫活性,这一发现彻底改变了学术界对柠檬苦素结构类型的现有框架认识。已发表科研论文80余篇,其中Nat. Prod. Rep., Chem.-Eur. J., Org. Lett.等国际著名SCI杂志论文53篇,2004年以来发表的论文被SCI他人引用181次。获4项国家发明专利授权,以第二完成人获2007年度国家科技进步二等奖一项,获奖项目为“热带海洋生物活性物质的利用技术”。

一、发展绿色农药势在必行

根据联合国粮农组织(FAO)的统计,全世界农林生产过程中,每年因病虫草害所造成的损失在l/3以上。而防治病虫草害,目前仍以化学农药为主。自20世纪40年代化学农药开始应用于农业生产以来,目前全世界已有45000余种化学农药制剂,经常使用的约500种,产量在200万吨以上。我国登记的农药有效成分品种582个,产品共计9700多个。我国已成为农药生产和使用最多的国家。

长期大量使用化学农药导致抗药性害虫大量增加。20世纪50年代,抗药性害虫大约有50种,到了90年代初增加到552种,90年代末已增加到900种。特别是近10年来,棉铃虫、蚜虫、小菜蛾、斜纹夜蛾等多发性害虫对菊酯类、有机磷类化学农药的抗药性增加了几百乃至数千倍。因此,尽管化学农药的用量成倍增加,全世界因病虫草害的危害仍造成上亿美元的损失。

与此同时,由于大量化学农药的施用,使农产品中农药残留量增加,严重污染了环境,危及人类健康及生命。据世界卫生组织(WHO)对19个国家的统计数据,全世界每年大约发生300万起化学农药中毒事件,其中急性中毒事件约50万起。75%的中毒死亡事件发生在发展中国家。我国的农药污染是世界上最严重的国家之一,食品中农药检出率高达90%以上。

目前世界上许多国家已经限制了化学农药的使用。美国环境保护署(EPA)于1990年撤销了91种化学农药的登记。1992年,世界环境与发展大会决议要求“在全球范围内控制化学农药的销售和使用”。1994年,美国公布了禁止使用的化学农药43种,严格限用的11种。瑞典、丹麦、荷兰等国家于1990年制定了在5到10年内减少化学农药用量50%的计划;欧盟也制定了类似的计划;而我国也已撤销了十几种化学农药的登记。

从研发角度来看,尽管农药研发的投入经费逐年增加,但是其成功率日趋降低,且研发周期不断延长。面对这种局面,人们都在积极探索农药研发的新途径。而生物农药具有安全、无毒副作用、不污染环境等优点。因此,研发安全性高、残留量低、无公害、生物活性高、选择性强的生物农药已成为当今农药发展的新趋势和迫切需要。所谓生物农药,是指以活的生物体或生物的代谢产物为主,制成用于农林作物病虫草害防治的农药。目前,生物农药主要包括农用抗生素、细菌杀虫剂、昆虫病毒杀虫剂、真菌杀虫剂、植物源杀虫剂以及昆虫信息化合物等。生物农药最突出的优点是对人类健康无危害,对生态环境不造成污染,因而又被称为绿色农药。发展绿色农药已成为保障人类健康和农业可持续发展的现在农药研发新趋势。

二、植物源杀虫剂—生物农药的主流研发方向

当今,生物农药研发的主要方向有两个:一是微生物农药。在这方面我国已成功研制出了Bt制剂、井岗霉素、农抗120、阿维菌素等微生物农药,并在农业生产上得到了广泛应用,取得了较好的效果。二是植物源农药,即利用植物的某些有效部位、有效成份制成的具有杀虫或杀菌作用的农药。其中植物源杀虫农药愈来愈受到重视。

目前,国内外植物源杀虫农药的开发利用主要从两个方面进行:一是直接利用,即对植物中的活性物质进行粗提取后,直接加工成可利用的制剂。这种利用方式的主要优点是能够发挥粗提物中各种成分的协同作用,且投资少,开发周期短。二是间接利用,即研究抗虫活性物质的结构、作用机制和构效关系,进而优化结构,从中开发新型的植物源杀虫农药。我国的研究重点正在向植物源杀虫农药研究的先导化合物及化学全合成方面转移。相信植物来源的抗虫活性化合物将会越来越多地为新型杀虫生物农药的创制提供新的活性先导化合物。而对其进一步的结构优化有望发现结构全新、机理独特、安全高效的新型杀虫生物农药。在新农药开发难度愈来愈大的今天,这将会成为创制新型杀虫生物农药的主流之一。药用化学与药用生物技术课题组,就是秉承着这样的信念,一直孜孜不倦地从事植物源杀虫农药的科学研究。

三、柠檬苦素类化合物—植物源杀虫农药的重要先导化合物

自从楝科植物印楝和中国苦楝中分离得到的印楝素及其它高度氧化的柠檬苦素(limonoid)类化合物以其显著的昆虫拒食活性而引起各国政府和科技工作者的广泛关注。迄今为止已经有约1000个柠檬苦素类化合物被分离鉴定,它们主要存在于芸香科、楝科、苦木科和叶柄花科等植物中。从目前研究的进展来看此类化合物在楝科植物所具有的多样性与丰富性大大超出了其它科植物,这也是楝科植物在杀虫植物中居于首要位置的重要原因。

柠檬苦素(limonoid)是一类高度氧化的C-17位被呋喃环取代的四降三萜化合物,其母核碳骨架一般由A、B、C和D四个环系组成。从化学结构上来看,它是由具有4, 4, 8-三甲基-17-呋喃甾类骨架的前体衍生而来的。该前体通过环氧化和重排逐步形成了具有高生物活性的高度氧化的四环三萜类化合物,即柠檬苦素。

四、红树林楝科植物—活性柠檬苦素化合物的载体

本世纪以来,特殊生态环境海洋生物资源的开发利用已经成为全球的热点。红树林植物为海洋特殊生态类群,是生长于热带海洋潮间带的典型海洋植物。木果楝属(Xylocarpus)植物为生长于热带海洋潮间带的楝科真红树植物,因其果实坚硬如木而得名。全球属于楝科的红树植物仅有木果楝属一属植物。它们主要分布在非洲、马达加斯加群岛、大洋洲斐济等国和东南亚各国的热带海岸。我国仅有一种,即木果楝(X. granatum,见图1),产于海南岛。该属植物的化学成分主要为柠檬苦素,包括mexicanolide和phragmalin两种主要类型。

图1:我国海南岛产的木果楝(Xylocarpus granatum)及其果实照片

本世纪以前,该属植物的柠檬苦素成份研究较少,仅报道过17个化合物,即7a-Acetoxydihydronomilin, 3b,30a-diacetyl-phragmalin, Gedunin, methyl angolensate, 7-Oxogedunin, xylocarpin和xyloccensins A-K。2001年以来,在海洋863等国家重大海洋研究计划的大力支持下,我国科研工作者对海南岛产的木果楝的柠檬苦素成份进行了较详尽的研究,共报道了新柠檬苦素化合物66个,而药用化学与药用生物技术课题组就发现了其中的41个,占60%以上。同期内,整个国际上仅印度学者从印度产的X. moluccensis果实中发现了2个新柠檬苦素化合物和孟加拉学者从孟加拉产的木果楝树皮中发现了1个新柠檬苦素化合物。

药用化学与药用生物技术课题组近八年来对我国海南产的红树植物木果楝Xylocarpus granatum的柠檬苦素类化合物及其抗虫活性进行了较系统的研究,至今已分离鉴定了结构新颖的柠檬苦素化合物50多个,在新奇柠檬苦素的结构确立方面积累了丰富的经验,并发现了数个具有强拒食和杀虫活性的柠檬苦素类化合物。

2003年至2004年,该课题组发现该植物存在多种类型未见报道的柠檬苦素类化合物。其中,从木果楝树皮中发现了1类有抗虫活性的Phragmalin柠檬苦素的新原乙酸酯类型,共8个化合物(xyloccensins O-V),该研究结果于2004年发表于美国化学会著名有机化学杂志Organic Letters,为我国学术界在该杂志发表的第一篇海洋天然产物研究论文。Xyloccensins O-V为复杂笼形结构,吴军研究员采用X射线单晶衍射和NMR波谱相结合的方法最终确定它们的立体结构。

2006年以来,吴军研究员课题组在新碳骨架四降三萜的天然结构发现上又取得了重大突破,从我国海南产的木果楝种子中发现了4类共13个碳骨架新颖的柠檬苦素(xylogranatins F-R)。与德国科学家合作,采用了圆二色光谱的量子化学计算技术成功地解决了上述碳骨架新颖的复杂柠檬苦素化合物的立体化学问题。这些新碳骨架柠檬苦素的结构揭示了一条新的四降三萜生源合成途径,且这一发现彻底改变了学术界对柠檬苦素结构类型的现有框架认识,其中部分化合物显示出很强的抗虫活性。比如化合物xylogranatin G对东方粘虫3龄幼虫的饲药后24和48小时半数拒食浓度(AFC50)分别为0.31和0.30 mg mL-1。该研究结果于2008年刊登于欧洲化学会的著名化学杂志Chemistry-A European Journal,亦为我国学术界在该杂志发表的第一篇海洋天然产物研究论文。

五、成绩斐然欲再攀高峰

最近,课题组长吴军研究员及其课题组成员还对全球真红树和半红树植物天然产物的资源、化学和生物活性进行了综述,相关内容以两篇论文发表于国际著名评述杂志Natural Product Reports上。其中真红树综述论文作为我国红树植物天然产物研究的标志性成果相继被科学网“论文频道”、中国科学院网站“科研进展”栏目和国家基金委网站“基金要闻”栏目所转载。至今已发表研究论文80余篇,其中Nat. Prod. Rep., Chem.-Eur. J., Org. Lett., Tetrahedron., Tetrahedron. Lett., J. Nat. Prod.等国际著名SCI杂志论文53篇,2004年以来发表的论文共被SCI他人引用181次。获4项国家发明专利授权。2006年度发表在J. Nat. Prod.上的有关木果楝中的多羟基Phragmalin型柠檬苦素的论文被该杂志例为该年度发表论文当年引用频率最高的20篇文章之一。以第二完成人获2007年度国家科技进步二等奖一项,获奖项目为“热带海洋生物活性物质的利用技术”。

即使是在这样让人骄傲的成绩面前,课题组长吴军还经常语重心长地教育组内人员:逆水行舟,不进则退。我们不能只看到现在的成绩就停滞不前,而是要更加踏实努力地做人做事,向着更深更远进发。是的,我们坚信,药用化学与药用生物技术课题组这个绿色农药的急先锋一定会再创佳绩,再攀高峰。




























 
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